癌症疫苗大突破？一针让小鼠全身癌细胞消失

蓝科

　　近日，肿瘤免疫治疗领域再次迎来一则重磅消息。来自斯坦福大学医学院的研究人员将微量 (一微克是百万分之一克)的两种免疫刺激剂直接注射到90只小鼠的实体瘤中，有效的消除了87只小鼠体内所有的癌症痕迹!甚至包括远端未经处理的转移病灶!而另外3只肿瘤复发的小鼠，在经过第二次的治疗后，肿瘤也都再次开始消退!所涉及的肿瘤类型包括淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌以及黑色素瘤等多种癌症。而且，这种局部应用少量的药物可以作为一种快速且相对廉价的癌症治疗方法。
　　更值得高兴的是，目前，相关的临床试验已经在开展中，研究人员将招募15名低级别恶性淋巴瘤患者。如果试验成功，那么这种治疗方法或许对多种肿瘤类型都是有效的。这一突破性研究于2018年1月31日发表在权威学术期刊《Science Translational Medicine》上。
　　其中，论文的资深作者Ronald Levy是癌症免疫疗法领域的先驱，他实验室中的研究导致了第一个被批准用于人类抗癌治疗的单克隆抗体—利妥昔单抗的诞生。Idit Sagiv-Barfi是本文的第一作者。
　　众所周知，目前抗癌的大趋势是基于刺激人全身免疫系统的免疫疗法，其中最具代表性的包括PD-1/L1检查点抑制剂以及2017年刚刚获批用于治疗白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞疗法。虽然这些方法大都很成功，为众多癌症患者带来了生存的希望。但与之相匹配的还有难以处理的副作用、高成本以及冗长的准备或治疗时间。
　　另外，癌症通常存在于一种奇怪的免疫系统中。一般情况下，像T细胞这样的免疫细胞能够识别癌细胞中出现的异常蛋白，并渗透到肿瘤中发挥杀伤作用。然而，随着肿瘤的生长，其会通过各种各样的方式来束缚住T细胞的“手脚”，
　　但不同于针对特定靶抗原的“定制”抗癌疗法，在此次研究中，科学家们采用的是另一种“非定制”的方法，即原位接种疫苗(in situ vaccination)。通过将免疫增强剂局部注射到肿瘤的一个部位，从而触发局部的T细胞免疫应答，最后实现在全身的抗癌效应。
　　为了筛选出拥有最佳抗癌能力、可激活免疫细胞的抗体分子。首先，研究人员将相同的同系肿瘤移植到了小鼠体内的两个不同部位，以此诱发肿瘤。然后向其中一个肿瘤注射实验药剂，并通过远端未经治疗的肿瘤消退情况来检测免疫应答。最终，在20种分子中，CpG的寡核苷酸短DNA片段- TLR9和抗OX40抗体的组合提供了最令人印象深刻的结果。
　　其中TLR是识别病原体分子模式的先天免疫系统的组成部分，注射到小鼠或人肿瘤中的低剂量CpG会诱导微环境中CD4 + T细胞上的OX40表达。然后，激动性抗OX40抗体可以触发T细胞免疫应答且其对注射的肿瘤的抗原是特异性的。
　　令人惊喜的是，研究人员将这对分子组合共同注射到到10只乳腺癌小鼠的一个肿瘤部位(小鼠体内两处肿瘤)，结果发现，所有小鼠接受注射的肿瘤消退的同时，另一处肿瘤也开始消退。而且该研究结果同样适用于结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型。显然，TLR配体和抗OX40抗体的这种组合可以治愈多种类型的癌症并防止自发的基因驱动的癌症。
　　基于这项临床前研究，研究人员将招募15名低级别恶性淋巴瘤患者进行初步临床试验。如果成功的话，Levy 认为这种方法或能用于多种肿瘤类型。他设想，未来的临床医生或许可以在手术切除肿瘤之前将这两种药物注射到患者的实体瘤中，以防止由于未识别到的转移或残存的癌细胞引起癌症复发，甚至能够阻止由于BRCA1和2等基因突变的未来肿瘤发展。此外，Levy还表示，只要这种治疗药剂被免疫系统渗透了，就不会限制我们可能治疗的肿瘤类型。