除了致癌成分 中草药对肝脏的损伤竟也如此大

素问88

　　《凤凰周刊》记者前后历时半年，遍访大陆众多权威肝病医生，追踪医药学界最前沿讨论，调查中药肝损害的巨大风险，撰写《大陆中草药肝损害调查》。
　　三年来，报道显示出它的生命力，随着各地的案例曝光，该文仍在被不断转载。故此，凤凰Weekly公号在微信上首次刊发精编版全文。
　　在全国16家大型医院的药物性肝损伤病例中，中草药占致病因素的20%。3家大型专科医院的数据表明，超过一半的药肝病例跟中药相关。一种严重到能致死的肝病——急性肝衰竭最主要的病因是中草药。
　　“太有必要呼吁公众和政府重视了。”对于当前中草药的用药安全问题，众多受访的肝病医生明确表态。他们最为清楚药物导致的肝损害问题，也接触了大量中草药造成的肝损害患者。包括民间滥用、政府监管不当的一系列问题，令中草药的肝损害在大陆长期秘而不宣。
　　与化学药(西药)可造成肝损伤数据齐全不同，华人广泛使用的中药对肝脏的损害并无深入毒理研究。甚至包括开具中药的中、西医医生在内，往往并不知悉中草药的肝损伤风险。
　　中草药绝非“无毒副作用”，滥用可致死
　　愈来愈多的医药学研究发现，一大类传统中草药正在损害国人的肝脏。长期、大剂量的服用——包括中成药和草药，均可能造成致命损害。
　　安徽医科大学的许建明教授，曾于2005年开展一项覆盖全国16家大型医院的药肝回顾性调查，结果显示，1200多例药物性肝损伤病例中，中草药的致病因素占20.6%。”
　　2013年，来自重庆第三军医大学新桥医院的一篇论文显示，中国从1994年到2011年的24112例药物性肝损伤病人中，“中草药是导致中国药物性肝损伤的第二大原因”，占18.6%。排在药肝比例首位的是西药中的抗结核药，占将近1/3。
　　一些单个医院的数据开始在业界得到披露和讨论。2014年5月23日，在由《药物不良反应》学术杂志举办的第6届药源性疾病与安全用药论坛上，诸多专家均在报告中强调中草药的肝病风险，并给出了几个单个医院的数值。
　　国家药品不良反应监测中心主任杜晓曦介绍：北京一家肝病专科医院院长此前曾告诉她，该院大约60%的药肝病例跟中药相关;另一西医医院院长则在此次论坛的私下场合估计，该医院中药相关的药肝病例可能占到一半。
　　北京大学人民医院副院长魏来披露该院中草药肝病比例的数据。“中药和化学药(即西药)在药物性肝病中所占比例，一个是51%，一个是49%。致肝病的化学药比较集中，而哪些中药导致药肝?我们还没有搞清楚。”
　　在临床上，药物性肝病是一种排除性诊断，它主要由肝病医生依靠药物不良反应数据库，根据既往的知识积累来辅助诊断。现有超过900种化学药被明确可以导致药物性肝病。
　　很多化学药说明书清晰告知了肝损伤风险，譬如抗结核药、抗生素和很多化疗药物。一旦在用药过程中，医生发现并确诊了肝病与药物之间的关联，就可能选择停药和辅助性的保肝治疗。在国际上，药物性肝病越来越引起药学界、制药企业、药品管理部门与公众的重视。
　　然而，由于中药的广泛应用而毒理研究缺失，中国面临的药物性肝病问题要比国外更加复杂和严重。化学药成分确定，国内外关于化学药的肝损伤数据齐全，化学药肝病的发现、诊断和停药治疗，整个过程相对清晰。
　　“我们清楚知道它的疗效和风险，医患也会注意进行肝功能监测，警惕服药可能导致的肝病，并及时做出调整和处理。”北京地坛医院肝病中心副主任医师、北京大学医学部副教授闫杰称。
　　由于中药成分复杂，国外无人研究中药的肝毒性，国内亦缺乏安全性研究数据，这导致在使用中草药过程中，普通民众，甚至包括开药的中、西医医生在内，并不知悉中草药的肝损伤风险。不乏有人患上急性肝衰竭等重症肝病，乃至丧命。
　　有病治病，没病别乱“调理”
　　一些肝病医生发现，中草药无毒副作用的说法长期流传民间，致使中草药被滥用。一些极其严重的肝病与死亡案例，均是中草药肝病患者采信民间偏方，滥用中草药或超剂量、超疗程服用中草药所致。
　　首都医科大学附属北京地坛医院(该院主要收治肝病病人)肝病中心主任蔡皓东从事药物不良反应的工作，长期关注用药安全问题。她的一个公开邮箱出现频率很高的一类邮件是：怀孕生孩子或自觉身体瘦弱，考虑服用中药调理。“这时候我就生气，有病治病去，没病别乱吃药，哪来的药物调理一说。”蔡皓东感叹。
　　“中草药的副作用在全世界都得到了重视。很多国人并不认为中草药是‘药物’，且无毒无害的思想根深蒂固。我们研究发现，导致肝损伤的中草药很多是非处方药。药物缺乏清晰的说明，又没有注明毒害性，导致上述药物被加剧滥用。”第三军医大学新桥医院的医生在其文章中直言：这一连串问题将中草药的危害急遽放大。
　　在调查药物性肝病时，研究者们很难像对待化学药那样，对导致药物性肝病的中草药分类，他们都无一例外地将致导致肝病的中草药统一归为“中草药”一类。相比之下，导致肝病的西药分得非常详细，比如“抗结核药物”、“抗肿瘤药物”、“抗生素”，甚至细致到某种具体化学成分，如“对乙酰氨基酚”。
　　中药肝病难以分类有其客观原因。患者有的是服用单味中药，但更常见的是多种中药及其制剂，包括散剂、冲剂和汤剂。中药本身缺乏化学成分分析，相关的毒理学研究薄弱，再加上复合性中草药治疗是常见疗法，服药种类和服用剂量复杂多变，这些使得肝病的成因难以确定到某一味中草药药物。只有在少数案例中，单味中草药与肝病之间的关系非常清晰，才容易定位。
　　但中草药药肝病人往往服用过多个中药大处方，充斥着各种中药。无奈，蔡皓东只能让医院把每个处方，每味中药一一注明，观察哪几个中药出现频率高。再结合已有的文献报道，分析最可能是哪个或哪些中药导致肝损伤。
　　北京大学第一医院副主任医师徐京杭也接触过很多这类中草药肝病患者。在接受采访当日，她为一名51岁的女病人刚问诊完。为治疗腰间盘腰腿痛，这名病人长期服用中药，有五六年的服药史。结果发现了肝硬化，肝衰竭。
　　“病人服用的是中医院医生开的处方。一年中有大半年间断性服用中成药、方剂汤药(草药)。她的药方很复杂，一个方子可能有十几味，不同阶段还不一样。我们很难将肝损害的原因定位到某一中药成分。我们是做了肝活检，病理学检查，筛查了其他很多因素，才确定是中药所致。”
　　“这是我们处理中草药肝损害最棘手的问题。”徐京杭感叹，化学药的不良反应好确定很多，比如对乙酰氨基酚，研究很透彻，说明书上很清楚，病因查找很方便，而中草药肝病则难以确定是哪味药物所致。
　　明明有毒，却说“不良反应尚不明确”
　　受访的肝病医生们称，绝大部分中成药的说明书上未标明不良反应，助长了中草药肝病风险。在他们临床接触的中草药肝病病例中，大多数药物都来自医生开出的处方，且医生也未曾叮嘱病患服用中草药时注意检查肝功能。
　　在蔡皓东看来，非肝病科的医生很难熟知哪些中草药有肝损害，尤其是中小医院的医生，“我们《药物不良反应》杂志主办会议，参加者基本上是三甲大医院的医生。大医院的部分医生通过这类学习，还可能知道一些中草药会有肝损害。但非肝病科的医生，确实难以意识到中草药肝损伤的广泛性和严重性。”
　　曾任国家药典委员会中药专业委员会主任的周超凡也证实了这一点。他还告诉《凤凰周刊》记者，“中医药发展应该与时俱进，取其精华去其糟粕，但对于一些传统上持无毒认知的中药新暴露出的问题，很多中医自己也并未做到足够的重视。甚至有中医界教授级专家，连何首乌的毒性都否认。”
　　“即便是在北大一院这种大医院，找中医科大夫开出的处方，或者西医大夫开出的中成药，也有伤肝的可能。如果不去做肝功能检查，并不一定能发现。”肝病医师徐京杭举例，何首乌这味中药引起的肝损害相对已经比较明确，她也曾经在医学文献里多次见到相关的不良反应报告。然而，含有何首乌成分的中成药却在药物说明书上标注“不良反应尚不明确”。
　　在国际上，加拿大、英国、澳大利亚等国药品监管部门均出台了针对何首乌及其制剂进行监管甚至限用的政策。
　　业内人士估计，大陆含有何首乌的中成药应该有数百种。2013年10月，何首乌相关的中成药第一次在国内被勒令做出改变。
　　国家食品药品监督管理总局首次针对何首乌发出通知，明确肝功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿颗粒5种含何首乌的药品;同时将这5种含何首乌的药品转为处方药管理，并要求企业修改产品说明书。
　　来自国内某权威中药研究机构的研究者王佳卓(化名)曾参与何首乌修订的工作，他向《凤凰周刊》记者透露，这次修订前后花了两年时间论证，目前中药要解决相关不良反应的问题的确很难。

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　　中草药引起的急性肝衰竭死亡率极高

　　在解放军302医院肝衰竭诊疗与研究中心的临床医生赵攀看来，普通的药物性肝损伤还难以构成严重肝病问题。真正可怕的是由服药引起的急性肝衰竭(ALF)。
　　药物性急性肝衰竭在中国的死亡率极高。赵攀称，即便患者及时接受了肝脏移植手术，它的死亡率仍可达20%—40%。
　　不同于发达国家，中国尚未重视药物性肝衰竭的病因调查。“碰上严重的药物性肝病，可能连肝移植都没来得及做就去世了。”闫杰对此深有感触。两年前，闫杰在医院遇到一个20余岁的小姑娘做过肝移植。而原因，正是源于一次严重的药物性肝损害：小姑娘服用中草药乌发导致。
　　2009年博士阶段，赵攀有了调查中国药物性肝衰竭病因的设想。他走访了北京、上海、武汉、济南等地的军医院，用4年时间完成了急性肝衰竭的一手病例调查。2013年11月与2014年4月，他的研究成果以两篇学术论文的形式，分别发表在《PLOSONE》和《Critical Care Medicine》两本医学期刊上。其中一篇指出，“中国急性肝衰竭的最主要病因是中草药。”
　　赵攀的研究考察了中国7家三级军医院，分析了177例急性肝衰竭患者的病因，发现其中30名患者的病因是中草药，占去将近1/5的比例。这30名急性肝衰竭患者均无肝病史，都是在服用中草药后出现急性肝衰竭。最终，他们无一人接受肝脏移植，18人因此丧生。
　　这30人服用中草药并没有赌上性命的必要。赵攀翻阅患者的病历资料时，整理了他们服用中草药的目的：有9人是想治疗皮肤病，有6人是治疗上呼吸道感染。还有人想治疗风湿、抑郁，甚至有人只是为了减肥而服药。
　　在解放军302医院对自身的药物性肝衰竭病例统计中，中草药甚至占据了一半的比例。一份发表在医学期刊上的《120例药物性肝衰竭临床分析》文献指出，从 2002年到2012年，302医院收治药物性肝损害患者超过3000例，其中120例患者出现药物性肝衰竭。引起药物性肝衰竭的药物中，中草药占了61例(50.83%)，病人治疗的好转率不到三成。
　　在2005年启动并完成全国范围第一阶段的急性药物性肝损伤调研后，安徽医科大学教授许建明在2006年将注意力放在急性肝衰竭上。许在第二阶段调研扩展到16个省市，并通过国际量化评分标准筛选出213例急性肝衰竭。“中草药占据28%的比例，排在第一位。在导致肝损伤患者死亡的药物分类中，中草药也是排在第一位。”许建明称，这基本能说明，中草药已经成为导致中国重症肝损伤的主要原因。

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　　越来越多中药材被发现有毒

　　随着毒理学的深入研究，中草药的不良反应得到逐步重视。1992年，曾有医生在《中国中药杂志》上统计，从国内半个多世纪的医药学期刊结果看，50年代及其以前只有62例中药不良反应，60年代有174例，70年代有398例，到80年代已经上升到2217例。临床发现可致肝损伤的常用中药名单也在扩增。
　　在中国的《医疗用毒性药品管理办法》、《中国药典》2010版一部、原卫生部颁布的药品标准及山东、广东、辽宁、甘肃等省地方药材标准中，共收集有毒性的中药材182种，其中“大毒药材”37种，“有毒药材”78种，“小毒药材”67种。然而，仍有很多毒性中药材在不断被发现。
　　传统认识的一些非毒性药材也存在安全风险。“甚至连补肝肾的中药，近年也发现有肝毒性。”杜晓曦在2013年全国医院药学学术年会上指出。
　　然而，肝损伤只有到了严重程度才会为服药者知悉。如果患者仅仅是转氨酶升高等一般肝损伤症状，及时停药之后即可恢复。但如若病人不知情也不去检查，并不会察觉身体内肝脏的变化。
　　肝损伤较轻的病例，一般都不会出现在文献报告里。病患如果不住院，不会被纳入医院的药物性肝损伤病例统计。它们也难以出现在药物不良反应监测报告的系统里。所以，肝病医生认为，实际因为服用中草药导致肝损伤的人数，远高于文献中报告的百千或数万人。
　　中西药结合：吃出肝病的风险更高
　　王佳卓认可中药的药源性肝损害已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实命题。但他也为一些报道较高的中草药肝病数据抱不平。他认为，目前普遍存在的中西药物联用，加上中药研究并不及化学药充分，使得很多药物性肝病可能误报为中药导致。
　　王佳卓披露了他所在医院的肝损伤数据。从2002年到2010年，该院收治临床肝损害病例近2000例。其中判定很可能由中药导致的肝损害病例占比近1/4，此外，有近一半的肝损害病例怀疑与中药和西药联用有关。王佳卓说，这种情况使得中药肝损害的确认和深入研究变得极其复杂。
　　在一些中药行业人士看来，国内中草药和化学药物联合应用，允许西医开中药恰恰还加剧了中草药肝病的风险。一项不完全统计显示，中国大约70%的中成药是由综合医院的西医医师开出。然而，按照中医的理论及传统，开中药的医生必须理解中医的相关理论，譬如辨证施治，炮制去毒。
　　这种中西医结合导致的混乱不仅发生在使用过程，中成药的生产制造上也存在严重的问题。许建明医师认为，中药里掺入的化学药品是另一导致中草药肝病的重大风险。在研究中草药药物性肝损伤时，许曾经在私下交流中拿到过中南大学药学院的一份报告。
　　“在检查的中草药里，绝大多数中成药与保健品掺入了化学药品。”许展示的报告显示：包括降血糖药物、抗癫痫药物、镇静催眠类药物、抗哮喘药物、减肥药等中成药与保健品里，检查出了数十种西药成分。
　　“这时候就不能将这类中药导致的肝病，归结到中草药肝病上。中成药和西药混合在一起，分不清楚这到底是中药造成，还是西药造成，或是混合造成。具体研究哪一味药物，我们也很迷茫。”许建明告诉本刊记者，只有彻底排除了化学药品问题，才好开展中药毒性研究。
　　但不管是何首乌还是其他中药，民间使用中草药的传统惯性，中药说明书上的不良反应绿灯，中西医混乱的处方权，都使得中草药肝病处于长期秘而不宣，却愈演愈烈的态势。