衰老的十二大特征

淡淡相思

　　作者：癌图腾
　　衰老是大多数人一生的必经之路。无论你是居庙堂之高，还是处江湖之远，到了一定年龄，你都要面临衰老。衰老到底是什么?如何延缓衰老?人类对衰老的探索和对长寿的追求便从未止步。
　　当机体衰老了，那么在衰老过程中会发生哪些明显的特征变化呢?2023年1月，国际顶级学术期刊Cell 上发表了一篇里程碑综述长文Hallmarks of
aging: An expanding universe，介绍了机体衰老的十二大特征。今天，我们试着解读一下。
　　01-衰老与衰老特征的标准
　　衰老的特征是 生理完整性的渐进性丧失，导致功能受损和死亡风险增加
。这种衰退是主要人类疾病(癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等)的主要危险因素。“特征”之间的区别本质上是分散的，因为它们相互作用，彼此不是独立的。
　　衰老的特征应满足以下三个标准：
　　(1)与年龄相关
　　(2)可通过实验可加速衰老，
　　(3)通过治疗干预，可干预减缓、停止，甚至逆转衰老。

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　　图1：衰老的十二大特征
　　早在2013年，同样的本文作者撰写的经典综述 The Hallmarks of Aging
，就列举了代表不同生物体衰老的九大共同特征，特别强调了哺乳动物的衰老。现在，在原有的基础上，又增加了三个特征，共计十二大特征。
　　在这篇经典综述中，作者建议对衰老的十二大特征进行区分，分为五个主要特征： 基因组不稳定，端粒磨损，表观遗传改变，蛋白质稳态丧失，巨自噬功能失活
;三个拮抗特征： 营养感知失调，线粒体功能障碍，细胞衰老 ;还有四个综合特征： 干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调 。
　　02-五个主要特征
　　1基因组不稳定
　　衰老有一个共同点：基因损伤在整个生命过程中都存在积累。基因组的完整性和稳定性，普遍受到外在因素 (包括化学因素、物理因素和生物因素等) 和内在因素
(包括DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化以及自发水解等) 两个方面影响。基因组损伤引起的广泛的遗传基因病变
(包括点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染色体重排、核结构缺陷以及病毒或转座子整合引起的基因破坏) 。

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　　图2. 基因组不稳定
　　基因的改变和基因组嵌合，都有可能导致衰老的发生。尽管，生物体已经进化出复杂的DNA修复和维持机制，用以处理核DNA和线粒体DNA
(mtDNA)复制过程 造成的基因损伤。但是，过度的损伤往往会引起基因修复跟不上，衰老便发生了。
基因组稳定系统包含三个方面：核DNA、线粒体DNA、核结构。
　　一句话：基因损伤在整个生命过程中都存在积累，一旦修复跟不上损伤，衰老便发生了。
　　2端粒磨损
　　端粒磨损 (染色体末端的DNA) 是衰老发生的原因之一。复制型
DNA聚合酶无法最终完成端粒复制。经过几轮细胞分裂后，端粒随之大幅度缩短，导致基因组不稳定，从而导致细胞凋亡/衰老。　　端粒缩短可通过增强端粒酶 (端粒酶是一种活性的核糖核蛋白，可延长端粒以保持足够的长度) 的逆转录酶活性来预防
。然而，大多数哺乳动物体细胞不生成端粒酶，这就导致端粒序列的进行性和累积性侵蚀。有例子表明，端粒磨损可通过限制恶性细胞的复制寿命来减弱癌变发生。基因组不稳定有利于肿瘤的发生，而端粒磨损则可能对抗恶性肿瘤。因此，我们认为
端粒磨损是衰老的一个特征，独立于“基因组不稳定性”这一特征 。
　　端粒酶活化减缓衰老和治疗端粒疾病
　　人类端粒酶缺乏与某些疾病(肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良等)的过早发展有关，影响组织的再生能力。哺乳动物的正常衰老伴随着端粒磨损。端粒磨损率受年龄、遗传变异、生活方式和社会因素的影响。短端粒长度与衰老相关疾病有因果关系，可进行干预。例如，激活端粒酶可对肺纤维化和再生障碍性贫血小鼠模型，有一定治疗效果。
　　一句话：正常衰老伴随着端粒磨损，而端粒酶活化可减缓衰老。
　　3表观遗传改变
　　随着年龄增长，细胞也会发生各种表观遗传改变(包括DNA甲基化模式的改变、组蛋白的翻译后修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调功能)。表观遗传的改变通常会影响基因表达和其他细胞过程，从而导致多种与衰老相关疾病(例如癌症、神经变性、代谢综合征和骨病)的发展和进展。

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　　图3. 表观遗传改变
　　表观遗传模式的产生和维持需要大量的酶参与(包括DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶和去甲基化酶，以及与染色质重塑或ncRNA合成和成熟有关的蛋白质复合物)。
　　一句话：表观遗传改变，可能造成衰老，进而影响整体健康状况，甚至寿命。
　　4蛋白质稳态丧失
　　对于错误折叠或老化蛋白质的降解，机体是分两种途径介导的，分别是 蛋白水解酶和自噬。

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　　图4.蛋白质稳态失调和巨自噬功能丧失
　　衰老和与衰老相关病
(如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病和白内障)，与蛋白质稳态或蛋白质稳态受损有关，导致错误折叠、氧化、糖基化或泛素化蛋白质的积累，这些蛋白质通常形成聚集体
(如细胞内包涵体或细胞外淀粉样斑块) 。 由于错误翻译、错误折叠或不完整蛋白质的生产增强，细胞内的蛋白质平衡可能被破坏。
　　另一种导致蛋白质稳态网络崩溃的机制是，蛋白质的翻译伸长减慢和分健康蛋白质氧化损伤累积。 许多与衰老相关的神经退行性疾病 (包括渐冻症和阿尔茨海默病)
，都可能是由蛋白质突变引起的，这些蛋白质突变在本质上容易发生错误折叠和聚集，从而使维持健康状态所需的蛋白质修复、清除和周转机制饱和。
　　一句话：蛋白质稳态丧失，一是因为蛋白水解酶缺少，二是因为巨自噬功能发生障碍。
　　5 巨自噬功能丧失
　　巨自噬(自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。巨噬也称自噬、大自噬。)涉及环节包括：将细胞质包裹在双膜囊泡中，形成自噬体，随后与溶酶体融合以消化管腔内容物。自噬不仅参与蛋白质稳态，还影响非蛋白质大分子(如异位胞质
DNA、脂质囊泡和糖原)和整个细胞器(包括线粒体自噬靶向的功能失调线粒体，其他细胞器以及网状噬菌体)以及入侵的病原体。
　　与衰老相关的自噬下降，是细胞器更新减少的最重要机制之一。旧的不去，新的就不来!自噬作为衰老的新特征是合理的。需要注意的是，参与自噬过程的基因和蛋白质也参与其他降解过程，例如LC3相关的细胞外物质吞噬作用和以外球体形式排出细胞内废物(例如，功能失调的线粒体)随后被巨噬细胞清除。换句话说，自噬的核心过程也与衰老相关。
　　一句话：自噬作用恢复或增强，有效延缓衰老。
　　03-三大拮抗特征
　　1 营养感应失调
　　营养感应网络 ( 包括细胞外配体，如胰岛素和胰岛素样生长因子、酪氨酸激酶，以及细胞内信号级联) 在进化过程中高度保守。雷帕霉素复合物1
(mTORC1) 的机制靶标，对营养物质 (包括葡萄糖和氨基酸) 和压力源 (例如缺氧和低能量) 作出反应，从而调节包括转录因子 (例如SREBP和TFEB)
在内的多种蛋白质的活性。

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　　图5.营养感应失调和线粒体功能障碍
　　营养感应网络是细胞里各种活动 (包括自噬、mRNA 和核糖体生物发生、蛋白质合成、葡萄糖、核苷酸和脂质代谢、线粒体生物发生和蛋白酶体活性)
的中央调节器
。如果营养物质存在且压力较低，则通过激活合成代谢来响应营养和压力状态，或通过诱导细胞防御途径来响应压力和营养短缺。营养感应网络组分的基因活性降低，可以延长不同动物模型的寿命和健康寿命。
　　表观遗传年龄 (步步先生注：也就是我们通常说的看起来的年龄) ，也与人体细胞的营养感知有关。
在青年时期，营养感应网络促进有益合成代谢，但在成年时期反而促衰老。
　　2线粒体功能障碍
　　线粒体功能障碍，一直是衰老研究的主要方向 。 线粒体不仅是细胞的动力源，而且也是炎症触发因素
(当活性氧或mtDNA从线粒体中泄漏时，分别导致炎症小体或DNA传感器的激活) 和细胞死亡因素 (当半胱天冬酶的激活剂、核酸酶或其他致命酶从膜间隙中释放出来)
。
　　随着年龄的增长，线粒体会因某些机制 (包括线粒体DNA突变的积累、蛋白质稳态不足、细胞器周转减少和线粒体动力学变化)
而出现功能障碍。线粒体功能障碍，损害了线粒体对细胞生物能量的贡献，增强了活性氧的产生，并可能引发线粒体膜的高度通透性，导致炎症发生和细胞死亡。
线粒体功能正常对于维持健康至关重要，线粒功能障碍会导致衰老 。
　　3 细胞衰老
　　细胞衰老，通常定义为细胞周期的稳定停滞，同时伴随着表型变化
。细胞衰老是由急性或慢性损伤引起的反应。在人类中，衰老细胞以不同速度在多个组织中积累。当年轻 (65 岁)
比较时，衰老细胞速度差异可高达2-20 倍， 衰老主要 影响成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞 。
　　事实上，即使是缓慢增殖的组织 (如大脑或心脏)
，也可能含有衰老细胞。在许多疾病中，都会发生局灶性或组织特异性衰老细胞积聚。细胞衰老和机体衰老有一定的因果关系，衰老细胞的消除，可延长自然衰老小鼠的健康寿命。
衰老细胞的消除，具有治疗衰老相关症状的作用 ，并且至少3项临床试验已经完成，15项临床试验正在进行或计划针对各种适应症的衰老。

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　　图6.细胞衰老
　　04-五大综合特征
　　1干细胞耗竭
　　组织再生能力下降是衰老最明显的特征之一。干细胞耗竭，是多种衰老特征的综合结果，很可能也是组织衰老的罪魁祸首之一。研究表明，通过干细胞逆转衰老表型
，可以让返老还童成为一种可能。

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　　图7.干细胞耗竭
　　在衰老与稳定状态下，组织更新减少与损伤后组织修复受损有关，每个器官都有自己独特的更新和修复策略。例如在骨骼肌中的卫星细胞，负责骨骼肌更新和修复。在高度更新的表皮中，存在诸多干细胞壁龛(特别是与毛囊相关的干细胞壁龛)，每个壁龛都会产生其后代和区域。一旦表皮受伤，在很大程度上是由非常活跃的干细胞(通常称为“成体干细胞”或“组织干细胞”)更新。相比之下，其他器官(如肝脏、肺或胰腺)，具有较低更新频率的细胞(如神经元和肌肉纤维)是由非常稀有的干细胞群体再生的。
　　干细胞对组织稳态，起着至关重要的作用 。事实上，组织修复在很大程度上依赖于损伤诱导的细胞“去分化”和“可塑性”起作用
(例如在肠、脑和肺中，组织损伤会诱导非干细胞去分化，从而重新激活通常沉默的“干性”转录程序，从而获得组织修复所需的可塑性) 。
　　相对于正常稳态条件，损伤诱导的可塑性 (可塑性随着衰老逐渐丧失) 可能与衰老更相关。 “细胞重编程”，是应对干细胞衰老的基本策略。
这个过程被认为以细胞自主的方式作用于多种细胞类型;然而，由于其长期影响，它对干细胞和祖细胞的影响被认为具有更高的相关性。
　　2 慢性炎症
　　衰老相关慢性炎症，指的是随着年龄增长而发展的低度慢性炎症状态。它的特点是血清中存在高浓度的炎性因子，如C反应蛋白(CRP)、IL-6、IL-8和TNF。

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　　图8.慢性炎症
　　炎症发生与衰老相关的多种疾病的发生和死亡率的风险增加有关。尽管，炎症发生最初被认为是衰老相关疾病的生物标志物，但很多证据表明炎症发生与衰老相关组织退化之间存在因果关系。临床试验表明，一些非甾体抗炎药以及IL-1和TNF的中和作用可以延缓心血管疾病的发展。
　　血浆中升高的IL-6水平，是慢性炎症的预测性生物标志物。随着炎症的加剧，免疫功能下降，这种现象可以通过组织血液中的骨髓和淋巴细胞进行高维监测来捕捉。
　　T细胞群的变化，可导致促炎性Th1和Th17细胞功能亢进、免疫监视缺陷(对病毒感染、恶性或衰老细胞的消除有负面影响)、自身耐受性丧失(导致自身免疫疾病中年龄相关的增加)以及生物屏障的维持和修复减少，从而导致全身性炎症的发生。
　　尽管，全身性炎症在机制上与衰老有关，但炎症本身就是一个特征。事实上，对炎症和免疫系统的特定操作，可以加速或减缓不同器官系统的衰老过程。
　　3细胞间通讯改变
　　衰老与细胞间通讯改变有关，这会损害稳态和激素调节。因此，衰老涉及神经、神经内分泌和激素 (包括肾上腺素能、多巴胺能和基于胰岛素/IGF1
和肾素-血管紧张素系统，以及性激素) 信号通路的缺陷。
　　虽然，细胞间通讯改变的主要原因是细胞内在驱动的，但这些紊乱最终归结为一个特征。这个特征包括炎症反应的增加，免疫监视能力下降，以及人类基因组和菌群交流的改变，最终导致生态失调。
　　衰老研究都 集中在寻找具有促衰老或延长寿命的血液因素、细胞间通讯的作用，和细胞外基质破坏的功能相关性的评估。
　　4 生态失衡
　　肠道菌群，已成为多种生理过程的关键因素。例如营养消化和吸收、抵御病原体以及产生必需代谢物(包括维生素、氨基酸衍生物、次级胆汁酸和短链脂肪酸)。

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　　图9.肠道菌群生态失衡
　　肠道菌群还会向外周和中枢神经系统，以及其他远处器官发出信号，并对宿主健康的整体维持产生至关重要的作用。肠道菌群生态失调与许多疾病有关，例如肥胖、2
型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病和癌症。
　　对百岁老人肠道菌群代谢组学和功能分析表明，在某些特定细菌中Alistipes putredinis和Odoribacter
splanchnicus富集。其中一些细菌，能产生特定的次级胆汁酸，对革兰氏阳性多药耐药病原体(如艰难梭菌和粪肠球菌)具有强大的抗菌作用。因此，特定的胆汁酸代谢可能参与降低致病菌感染的风险并有助于肠道稳态，从而降低对与衰老相关的慢性疾病的易感性。
　　05-文末小结
　　“逝者如斯夫”，随着年龄不断增长，人类总会与衰老不期而遇。衰老的所有十二个特征都彼此密切相关。文章上面也提到了，衰老的特征可分为三个类型：
　　主要特征有五个：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬能力的丧失。这五大主要特征是基本特征。
　　拮抗特征有三个：营养感知失调，线粒体功能障碍，细胞衰老。这三大次要特征是可逆的特征，其功能随年龄变化可能出现相反的情况。
　　综合特征有四个：干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失衡。这四大特征更具体化，直接造成衰老，这些共同决定了衰老的速度。

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　　图10.衰老特征在功能上相互关联
　　在实验性延缓衰老干预水平上，衰老的十二大特征密切关系也很明显，通常干预会同时针对几个特征。因此，SIRT激活剂(包括NAD+前体)减弱了基因组的不稳定性(通过DNA修复)，表观遗传改变(通过组蛋白去乙酰化)，蛋白质平衡的丧失(通过蛋白质聚集物的去除)，失活的宏自噬(通过自噬增强)，营养感应失调(通过激活营养缺乏传感器)，以及线粒体功能障碍(通过增加线粒体依赖的质量控制)。而肠道菌群的代谢物亚精胺与DNA形成复合物(可抵消基因组不稳定性)，会影响蛋白翻译(避免蛋白质稳态的丧失)，刺激巨自噬，逆转淋巴细胞衰老，防止肌肉干细胞衰竭，维持昼夜节律，抑制炎症，刺激癌症免疫监测。
　　健康长寿是人类的终极目标，而健康长寿意味着要对抗衰老和疾病。最后，作者假设存在八个健康特征，其中包括空间划分的组织特征(屏障的完整性和局部扰动的遏制)，随着时间的推移维持体内平衡(循环和周转，电路整合和节奏振荡)。毫无疑问，衰老与健康的这八个特征的逐渐退化有关，这意味着维持空间划分能力随着衰老在不断下降。这种下降影响了器官组织的所有八个层次，跨越不同类别的分子(如DNA、RNA、蛋白质和代谢产物)、细胞器(如细胞核、线粒体和溶酶体)、细胞类型(如实质细胞、基质细胞和免疫细胞)、构成器官最小功能实体的超细胞单位、解剖边界内的整个器官、器官系统(如胃肠道、呼吸道和泌尿道)、系统回路(内分泌、神经、淋巴和血管连接)以及元生物(包括菌群)。
　　评估延缓衰老干预措施，第一个临床试验必须涉及预防或减轻衰老相关病理，而不是衰老本身。衰老特征的新方向，可能为制定旨在延长健康寿命的有效干预措施提供了一个改进的框架。衰老研究是一条任重而道远的路。
　　参考文献：
　　[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0
　　[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00645-4