我们需要打第 4 针新冠疫苗吗？

　　一，什么样的疫苗需要打加强针？

　　目前，全球范围获批上市的新冠疫苗中，包括灭活、腺病毒、重组蛋白、mRNA 等多种技术路线。而在相同的技术路线下，不同厂商研发的疫苗也可能存在不同的接种剂次：比如同为腺病毒技术路线，康希诺和强生都只需要接种一针，阿斯利康则需要接种两针。

　　不同的新冠疫苗，都需要加强针吗？是否要打加强针，看的是技术路线还是接种剂次？

　　实际上，是否需要打加强针这个问题，主要是由每一种疫苗有效性下降的具体数据决定，和技术、剂次关系不大。

　　这是因为，目前的每种新冠疫苗都是人类研发的新型疫苗，即使技术方法类似，由于疫苗设计或生产流程的区别，可以说是“一母生九子，九子各不同”。

　　比如，同是 mRNA 技术线路的疫苗，辉瑞/BioNTech和 Moderna 就成功上市了，而德国的 CureVac 则梦断江湖。

　　但不同的新冠疫苗有一个特点是共同的：随着时间流逝和 Delta 变种席卷全球，目前所有疫苗的保护效力都有不同程度的下降。主要表现为：

　　1、对住院和死亡的保护效果下降较少；

　　2、接种 4～6 个月之后，各种疫苗防止有症状感染的保护力有明显下降；

　　3、和年轻人对比，老年人的保护效果降低幅度更为明显，老年人重症保护力也出现下滑。

美国国家科学院院士 Eric Topol 博士列出的疫苗有效性下降的研究（图源：Twitter @Eric Topol）

　　不过，尽管下降的特点是共同的，但下降的幅度却可能因苗而异。

　　辉瑞的 mRNA 疫苗在不同的试验中显示，在接种 4～6 个月后，对有症状感染的保护力从 95% 下滑到 41～84%。

　　也有初步数据显示，某些疫苗的有效力下降速度和其他疫苗相比较慢。如强生腺病毒疫苗，有项研究发现，虽然峰值时的中和抗体水平比 mRNA 疫苗低不少，但它维持得比较稳定，到 8 个月时和 mRNA 疫苗的水平相当。

　　加强针能够带来怎样的效果？对此，辉瑞给出了进一步研究数据。

　　试验包括了约一万名受试者，其中 65 岁以上老年人占 23%。这个百分比很重要，因为根据以往研究和经验来看，老年群体更需要加强针。

　　受试者第二三针的中位间隔时间为 11 个月，打完加强针后的中位跟踪时间是 2.5 个月，结果是增强针组发生有症状的感染 6 例，对照组 123 例，因此增强针防止有症状的感染的有效率为 95.3%，说明加强针恢复了疫苗的保护力度，甚至更强，这一针值得一戳。

　　辉瑞 mRNA 疫苗也是目前唯一一款有加强针随机对照 III 期试验结果的新冠疫苗。其他疫苗虽然暂没有 III 期结果，但大多都有 I/II 期的结果或接种加强针后的抗体和细胞反应数据，包括中国的科兴和国药北京两款灭活疫苗。毫无疑问，加强针的收益是显而易见。

　　二，加强针，混打更好吗？

　　那么，如果要打加强针，到底是该从一而终，还是混打更好？如果真的要混打，什么样的搭配才能更有效？

　　先说结论：虽然“混打”的风声常常有，但根据国家疾控中心和国家卫健委公布信息，中国目前采取的加强免疫接种策略是同源疫苗接种，不建议混打，最好是接种相同技术路线的疫苗。

　　即便结论已经有了，新冠疫苗混打这个话题，依然是科学家们持续探索和研究的方向。在此，我们仅作专业探讨；对于国外华人、留学生等面临更复杂选择的朋友们，或许也能够提供一些仅供参考的建议。

　　首先，疫苗混打的目的主要有 2 个：1、增加保护力；2、降低不良反应。

　　对于保护力的研究，已经有不少数据可供参考。

　　比如英国、瑞典、丹麦等多国研究发现，先阿斯利康疫苗后 mRNA 疫苗，可以起到比两针阿斯利康更好的保护作用。比如瑞典的研究发现，两针阿斯利康保护力为 50%，而混打 mRNA 疫苗后，保护力则上升到 68%。

　　对加强针分析最全面的是智利。智利政府组织了一个“新冠疫苗效力评估”研究，最近结果已提交给世界卫生组织。

　　研究发现，对有症状的新冠，接种 14 天后的保护率是：

　　两针科兴：54%；

　　两针辉瑞：84%；

　　两针阿斯利康：71%；

　　一针康希诺 28 天后：52%。

　　打了加强针以后的保护率：

　　两针科兴 + 阿斯利康：94%；

　　两针科兴 + 辉瑞：95%；

　　两针科兴 + 科兴：74%。

图源：参考资料 5

　　但是，在保护力之外，我们还需要考虑安全性。综合来看，疫苗加强针的推荐基本遵循下面 3 个准则：

　　1，如果疫苗安全而且效果好，推荐接种同种疫苗，因为毕竟临床试验中加强针的数据大多来自同种疫苗；

　　2，如果疫苗接种后副作用较大，或某些人群发现了不良反应，可以考虑换一种疫苗做加强针。比如阿斯利康和强生腺病毒疫苗已明确会以极低概率产生血栓的不良反应，虽然较为罕见，但如果有其他选择，则可以尽量避免严重不良反应的发生；

　　3，如果换一种加强针保护效果更好，则推荐接种更好的疫苗。

　　需要强调的一点是，并不是混打效果就一定好，而是要具体看谁和谁混打，初步研究结果是什么，根据初步结果来决定是否需要混打。混打的最终目的，是形成一个免疫识别广度更高，对突变更有效，而且保护时间维持更久的疫苗组合，为人类提供更有力的保护。

　　三，未来：需要每半年打一针吗？

　　在加强针逐渐开打的现在，我们不禁会思考，未来是否还需要第四针、第五针？是否会存在定期免疫的可能、每半年就打一针吗？

　　虽然接种加强针后的长期效果还待观察，但目前有的专家有一种看法，比如美国总统首席医疗顾问 Anthony Fauci 和疫苗专家Peter Hotez认为，三针接种很可能不等于两针再加强，而是更像完整接种的三部曲，类似于乙肝疫苗的三针。

　　第二、三针之间六个月的间隔让记忆 B 细胞有时间进一步完善，可以增加抗体的多样性，对变异病毒的保护面更宽广，而且，也可以维持更长的疫苗保护效果。

　　但是，新冠病毒还在不断的突变当中，加强针接种后的疫苗效果是否会随时间下降？下降速度如何？我们还需要更多的数据监测，也需要做好定期免疫的准备。

　　那么，我们可能隔多久需要打一次新冠疫苗？《自然》杂志十月份的一篇论文，通过现有的抗体数据和模型分析，认为新冠抗体可以维持 1.5～2 年。

　　科学家也一直在研究针对两种或几种呼吸道病毒的联合疫苗，比如 Novavax 的新冠流感联合重组蛋白疫苗已经在 III 期临床试验中分别显示出 89.8% 和 87.5% 的好效果。而 Moderna 也正在研发针对流感、新冠、呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒的联合 mRNA 疫苗。

　　如果这些联合疫苗的研发顺利，在需要的情况下，我们可能会在每年的冬季到来之前，接种一针联合疫苗，来对抗呼吸道感染高发的季节。

　　美国疫苗专家Paul Offit博士指出，疫苗的首要作用是防重症和死亡，其次是防止有症状的感染。

　　疫苗上市前的 III 期临床试验数据，代表的是针对有症状感染的保护力。然而，在疫苗正式投入使用后，人们对新冠的理解也在不停加深，大规模核酸检测中，大批无症状感染者被发现了，这样的事实也让一些人悲观地认为，新冠疫苗并没有达到我们预想中的效果。

　　但实际上，历史上从没有哪一款疫苗可以防止所有的无症状感染。面对新冠，我们或许需要把对疫苗的期待值调回一个较为合理的水平。

　　毕竟，新冠疫苗就算不能完全保证你不被感染，也还是极大地降低了重症和死亡的风险。

　　致谢：本文经 新药研发从业人员 Y 博、中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 专业审核